Química de la biodiversidad: de la rana dardo a una nueva familia de analgésicos.

En la historia de la humanidad, las sustancias altamente tóxicas siempre han estado en medio de intrigas, espionaje o conspiraciones. Desde la teoría de la muerte de Napoleón por envenenamiento con arsénico hasta el uso de cianuro durante la Guerra Fría, pasando por el gas mostaza y el cloro en la Primera Guerra Mundial, encontramos que, a lo largo de la historia, la química ha desempeñado un papel muy importante en conflictos políticos y en crímenes de gran resonancia.^[1] 

Hoy nos encontramos con el caso de la epibatidina, un alcaloide que actúa como una potente neurotoxina presente en la piel de ciertas ranas pequeñas (conocidas como ranas dardo) originarias de algunos países sudamericanos. La epibatidina sobreestimula los receptores nerviosos y puede causar espasmos musculares, parálisis, convulsiones, ritmo cardíaco lento, insuficiencia respiratoria y, en última instancia, la muerte. 

Los envenenamientos por este alcaloide son extremadamente raros y, hasta donde se sabe, los casos documentados corresponden a exposiciones accidentales en laboratorios de investigación, sin consecuencias letales. Sin embargo, la detección de epibatidina en muestras de sangre, junto con los síntomas reportados, constituye evidencia compatible con la hipótesis de que el espía ruso fue envenenado con este compuesto.

Hablemos de la química de la toxina 

Su estructura química consiste en un anillo de piridina clorado unido a una estructura azabicíclica que presenta un grupo amino secundario.

Nombre IUPAC: (1R,2R,4S)-2-(6-cloropiridin-3-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano.

Características estructurales clave: Presenta un núcleo de 7-azanorbornano (anillo bicíclico rígido) unido en la posición C2 a un anillo de 6-cloro-3-piridínico. La presencia del halógeno (cloro) en la posición C6 del anillo piridínico es determinante para su afinidad de unión. Tiene centros quirales que determinan la potencia de su actividad neurotóxica.

Estereoquímica: La epibatidina natural se aísla como un enantiómero exo-específico ((+) exo o (-) exo según la fuente, siendo el enantiómero (+)-epibatidina el que muestra mayor potencia agonista), es decir, corresponde al isómero más neurotóxico.

Método de análisis: La epibatidina puede identificarse mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC-MS). La cromatografía separa los componentes de la muestra, mientras que la espectrometría de masas genera un espectro de fragmentación característico, que permite su identificación mediante comparación con patrones o bibliotecas espectrales.

Datos curiosos

• Este compuesto es un poderoso analgésico, aproximadamente 200 veces más potente que la morfina.

• Las farmacéuticas han desarrollado análogos estructurales para buscar nuevos agentes sedantes, como la Tebanicline o la Epiboxidina, que mostraron excelentes resultados analgésicos. Sin embargo, los efectos secundarios adversos restringieron su uso en posteriores aplicaciones clínicas.^[2]

Epiboxidina

Tebanicline (ABT-594)

• Si las ranas no producen este alcaloide, ¿por qué no se intoxican? Las ranas del género Epipedobates no se intoxican a sí mismas gracias a mutaciones puntuales en el sitio de unión del aminoácido de su receptor α4β2. La sustitución de un solo aminoácido —glutamato o alanina— por otro  —lisina o treonina— en el sitio activo del receptor genera una repulsión electrostática y un impedimento estérico que reduce sustancialmente la constante de afinidad por la epibatidina, sin alterar la afinidad por la acetilcolina.

   

Y eso, ¿qué tiene que ver con Colombia?

Mucho… si tenemos en cuenta la extraordinaria biodiversidad del país —que incluye especies emblemáticas como la rana dardo—, esto representa un interesante ejemplo de bioprospección, que consiste en estudiar de manera rigurosa la riqueza natural para descubrir compuestos y desarrollar procesos con aplicaciones en la industria, la medicina y la agricultura, bajo criterios de sostenibilidad, legalidad y reparto justo de beneficios.  

En otras palabras, tenemos una fuente inigualable de inspiración en casa. El verdadero desafío está en transformar nuestra biodiversidad en conocimiento y ese conocimiento en innovación, soluciones y oportunidades de desarrollo. Para ello, se necesita una orientación más decidida de la academia hacia la investigación de nuestra riqueza natural, una mayor articulación con el sector privado y un respaldo estatal que facilite la investigación, el desarrollo y la transferencia de tecnologías. Así, lo que hoy conocemos como biodiversidad puede convertirse, de manera sostenible y responsable, en una fuente de nuevos productos, procesos y compuestos bioactivos de alto valor para la sociedad.

¿Conocías este caso?

¿Sabes de productos provenientes de la biodiversidad colombiana con potencial? Déjalo en tus comentarios.

Referencias

[1] Pitschmann V. Overall view of chemical and biochemical weapons. Toxins. 2014, 4; 6 (6): 1761-84. https://www.mdpi.com/2072-6651/6/6/1761  

[2] Angelika Sysak and Bożena Obmińska-Mrukowicz. Isoxazole ring as a useful scaffold in a search for new therapeutic agents. European Journal of Medicinal Chemistry. 2017, 137; 292-309. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523417304464?via%3Dihub